据估计，到 2045 年糖尿病患病人数将达到 7.83 亿人。治疗糖尿病对患者个人和整个医疗保健系统来说都构成了重大负担。
糖尿病及其治疗方法
胰岛素是调节葡萄糖代谢最重要的激素，在胰腺中胰岛的 β 细胞内合成。1 型糖尿病（T1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）是糖尿病主要的两种分型，其中 T1DM 涉及自身免疫性 β 细胞破坏（约 5% 的糖尿病病例）、T2DM 存在胰岛素抵抗伴有不同程度的 β 细胞功能障碍（90-95% 的糖尿病病例）。
对于 T1DM 患者来说，立即进行胰岛素替代治疗至关重要，而 T2DM 患者主要采用口服降糖药（OAD）治疗。尽管近年来糖尿病的各种治疗方法均有所进展，但实现最佳的血糖控制仍然具有挑战性。从根本上来说，糖尿病仍然没有治愈的方法，真正治愈糖尿病并实现实时控制生理血糖需要恢复功能性的β细胞群。同种异体胰岛移植是目前恢复 β 细胞功能的主要治疗策略，但面临供体稀缺、植入失败和需要终身免疫抑制等限制因素。而干细胞来源的 β 细胞/胰岛在移植部位的功能整合仍然不理想，在门脉内同种异体移植受者中表现更明显。干细胞来源的β细胞皮下移植可能更安全、更实用，但仍面临移植物血运重建受损等挑战，其临床疗效仍存在差异和局限性。
β 细胞再生治疗糖尿病
利用胰腺内再生能力在原位重建功能性 β 细胞是一个很有吸引力的替代方案。成人 β 细胞再生的研究主要依赖于啮齿类动物模型，重点在于刺激复制，诱导再分化，以及从非 β 细胞生成新的 β 细胞。尽管该领域主要为临床前研究，但最近在啮齿类动物和人类研究中的进展正在推动β细胞再生疗法更接近临床应用。
复制是小鼠和成年人类 β 细胞数量维持的主要机制。已经确定了几种可以刺激自身复制来调节 β 细胞再生的分子，包括局部和循环因素。将 β 细胞复制转化为临床应用已进行了广泛的研究，但仍未明确，实现临床转化可能取决于开发一种协同结合多种分子作用的药物。
图：促进 β 细胞复制的局部和循环因素。来源：参考文献
代谢性或炎性应激可诱导 β 细胞去分化，导致其失去特征，表现更多的祖细胞样状态。这一过程降低了葡萄糖敏感性，损害了胰岛素分泌，并加剧了葡萄糖稳态的破坏，从而促进了糖尿病发病。对抗 β 细胞去分化，将未分化的 β 细胞再分化，也是一种 β 细胞再生的策略。研究方向包括使用抗炎治疗来抵消促炎细胞因子引起的 β 细胞去分化、强化胰岛素治疗对 β 细胞进行“减负”、对去分化的β细胞进行靶向干预等。
最近，靶向 β 细胞再分化在糖尿病治疗中已有显著进展。还有一种 β 细胞再生策略是将分化的非 β 细胞重编程为功能性的 β 细胞。细胞重编程是指在不经过多能性阶段的情况下，将一种体细胞类型转变为另一种体细胞类型。人们已经探索了几种将小鼠非 β 细胞重编程为 β 细胞的方法。主要是异位表达胰腺/内分泌/β 细胞发育的关键调节因子，将胰腺的 ɑ、δ 和外分泌细胞，以及非胰腺细胞如肝细胞，胆囊和胃肠道细胞重编程为 β 样细胞。虽然研究证明了将非 β 细胞转化为 β 细胞的可行性，但问题仍然存在。如，新形成的 β 细胞在多大程度上与真正的 β 细胞相似、新的 β 细胞是在体外产生而需要移植、如何鉴定靶细胞特异性的表面标记物、与转基因相关的安全问题等。解决这些关键问题对于临床转化至关重要。
推进再生疗法，治愈糖尿病
糖尿病是一种高度异质性的疾病，个性化医疗已成为糖尿病研究和治疗的新模板，旨在根据个人需求和特点调整干预措施，实现最佳治疗效果。
目前美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）指南将胰岛素作为 T1DM 的一线治疗，OAD/GLP-1R 激动剂优先用于 T2DM。在 T2DM 中，治疗选择基于体重指数（BMI）、低血糖风险、合并症和成本/可及性等。推进个性化治疗需要早期诊断和对个体病理生理机制进行全面了解。有研究建议，可基于残余 β 细胞功能增加 β 细胞再生的治疗策略。
图：超越目前诊疗指南：将新兴的再生策略与当代糖尿病管理指南相结合的流程图。来源：参考文献。
总结和未来展望
糖尿病患病人数的快速增长凸显了对 β 细胞替代及再生策略的迫切临床需求。与目前的治疗方法和胰岛移植的不同是，原位 β 细胞再生具有在最佳环境中直接再生的优势，确保了精确的血糖控制。
尽管在啮齿动物中的研究结果显示很有希望，但 β 细胞再生尚未实现临床转化。目前仍需要对控制 β 细胞丢失和再生的复杂机制和信号通路进行更深入的了解。此外，对 β 细胞和非 β 细胞的全面表征进行研究，对于识别靶向治疗的分子靶点和再生细胞的细胞特异性传递来说是必不可少的。推进个性化医疗对糖尿病患者来说需要关注早期筛查与诊断，精确预测疾病进展，使用无创技术量化残留 β 细胞功能，预测药物反应等。另外在 T1DM，还需要寻找策略来预防、停止或逆转自身免疫。
总之，通过基础、转化和临床研究的反复循环，在对 β 细胞生物学研究的热情、对糖尿病病理生理学的理解以及为糖尿病患者提供切实治疗方法的推动下，变革性的解决方案将会出现。
参考文献：
[1] Bourgeois S, Coenen S, Degroote L, Willems L, Van Mulders A, Pierreux J, Heremans Y, De Leu N, Staels W. Harnessing beta cell regeneration biology for diabetes therapy. Trends Endocrinol Metab. 2024 Apr 20:S1043-2760(24)00082-1. doi: 10.1016/j.tem.2024.03.006. Epub ahead of print. PMID: 38644094.
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